Vliv časné léčby na dlouhodobou progresi postižení u RS

04.02.2014 16:57

V prostorách Konviktu - Uměleckého centra UP v Olomouci -proběhlo koncem září již 8. olomoucké neuroimunologické symposium s mezinárodní účastí. Přednášela zde také MUDr. Hana Přikrylová Vranová, Ph. D., z Neurologické kliniky LF UP a FN Olomouc, která se ve svém sdělení zaměřila na klinické a MRI prediktory akumulace postižení u roztroušené sklerózy a možnost jejich ovlivnění léčbou.

Je známo, že v době stanovení diagnózy roztroušené sklerózy mozkomíšní (RS) má obecně lepší prognózu pacientka-běloška s monofokálním začátkem onemocnění, které se projeví jako zánět zrakového nervu nebo izolované senzitivní příznaky. Pro lepší prognózu je dále důležitá nízká frekvence atak v prvních dvou až pěti letech, delší interval od první do druhé ataky, dosažení žádného nebo nízkého stupně invalidity v prvních pěti letech a příznivý nález na magnetické rezonanci (MRI) ve smyslu malého počtu lézí. Naopak horší prognózu mají Afroameričané či Asiaté s multifokálním začátkem, typicky s motorickými, mozečkovými či sfinkterovými symptomy v rané fázi, s vysokou frekvencí atak v prvních dvou až pěti letech a krátkými intervaly mezi relapsy. Nepříznivé je rovněž dosažení vyšší invalidity v prvních pěti letech a nepříznivý MRI nález (>= 2 Gd+ léze a >= 9 T2 lézí).

Co všechno ovlivňuje dlouhodobou prognózu

Stupeň invalidity u RS pacientů se hodnotí pomocí několika stupnic, z nichž nejpoužívanější je EDSS (Expanded Disability Status Scale - rozšířená stupnice stavu invalidity neboli Kurtzkeho škála). Důležitým klinickým mezníkem je dosažení hodnoty EDSS 6, kdy pacient již není bez pomůcky či dopomoci schopen chůze delší než 100 metrů. "Aktivní léčbou se pokoušíme zlepšit dlouhodobou prognózu pacientů snížením frekvence atak, prodloužením intervalu od první do druhé ataky, zpomalením progrese postižení a snížením aktivity na MRI. Ze studie Scalfariho et al. z roku 2010 vyplývá, že polovina nemocných se třemi a více atakami v prvních dvou letech dosahuje EDSS 6 již po 10 letech od vzniku RS, kdežto ve skupině pacientů s jedinou atakou v prvních dvou letech bylo EDSS 6 dosaženo u poloviny pacientů až přibližně po 20 letech od vzniku RS. Vyšší počet relapsů na začátku onemocnění tedy znamená kratší čas do progrese postižení," sumarizuje na úvod H. Přikrylová Vranová a dodává, že zásadní je také počet atak ve fázi před sekundární progresí, který je rozhodující pro rychlost nárůstu postižení v pozdější, sekundárně progresivní fázi: "Čas od přechodu do sekundární progrese do dosažení EDSS 6 je závislý na intenzitě zánětlivé aktivity v časné fázi RS. Čím více relapsů se vyskytne v relaps remitentním (RR) stadiu onemocnění, tím rychleji narůstá postižení i v následující, sekundárně progresivní fázi." Dlouhodobá prognóza je také závislá na počtu lézí na počátečním vyšetření MRI. Podle studie Fisniku LK et al. z roku 2008 dospěje během 20 let do EDSS 6 větší procento nemocných s vyšším počtem lézí na MRI na počátku onemocnění. Klinickou i MRI aktivitu onemocnění lze ovlivnit léčbou, a tak lze také změnit dlouhodobou prognózu pacienta.

Maximální snaha o časnost a účinnost léčebné intervence

Demyelinizace axonů při RS probíhá v určitých fázích a při překročení klinického prahu se nejčastěji projevuje první klinickou atakou - klinicky izolovaným syndromem (CIS). Přítomnost lézí na MRI bez jejich klinického projevu označujeme jako RIS (radiologicky izolovaný syndrom). Od počátku onemocnění dochází k degenerativním změnám, ty jsou ireversibilní a postupně progredují. Zánětlivá autoimunitní reakce je nejintenzivnější v časném průběhu - od CIS přes RR fázi, dále během přechodné fáze a při sekundární progresi její intenzita klesá. "Zásadní je především zánětlivá reakce na počátku onemocnění, a právě na ni se zaměřuje současná farmakoterapie RS - léčbou dokážeme ovlivnit jen zánět, šance pro léčebnou intervenci tedy existuje pouze v době převažující zánětlivé reakce. Dlouhodobé degenerativní změny jsou nevratné, ale závislé na zánětlivých změnách. Dlouhodobá prognóza závisí na aktivitě onemocnění v jeho časném průběhu, a ten dokážeme léčebně ovlivňovat. Čím účinněji a časněji budeme tlumit zánětlivou reakci, tím lepší je dlouhodobá prognóza našich nemocných," vysvětluje H. Přikrylová Vranová.

Velmi záleží na výši dávky

Ve studii PRISMS zahájené již v polovině 90. let minulého století byli dlouhodobě sledováni nemocní s RS, kteří byli léčeni s.c. interferonem beta-1a (IFN beta-1a). Jedna skupina pacientů dostávala hned od počátku dávku IFN beta-1a 44 mikro g s.c. 3x týdně, druhá skupina dostávala 3x týdně s.c. poloviční dávku 22 mikro g, a konečně nemocní ve třetí skupině dostávali první dva roky placebo, a poté byli převedeni na léčbu 22 mikro g nebo 44 mikro g IFN beta-1a s.c. 3x týdně. "Při vzájemném srovnání všech léčebných skupin byl po osmi letech sledování zaznamenán nejnižší počet relapsů, nejmenší rozsah poškození na MRI a nejvýznamnější oddálení progrese postižení ve skupině léčené IFN beta-1a s.c. v dávce 44 mcg 3x týdně již od zahájení studie. Včasné zahájení léčby vysokou dávkou s.c. IFN beta-1a tak představuje pro pacienty významné zlepšení prognózy i z hlediska dlouhodobého postižení," vypočítává H. Přikrylová Vranová a zdůrazňuje, že ve studii PRISMS se ukázal statisticky významný rozdíl nejen mezi placebem a IFN beta, ale také mezi vysokou a nízkou dávkou IFN, kde dávkování 44 mikro g 3x týdně bylo účinnější než 22 mikro g ve stejné frekvenci podávání. Obdobně u pacientů léčených IFN beta-1b byla pozorována závislost na dávce, resp. na kumulativní dávce při dlouhodobé léčbě. Ve studii Eberse G et al. bylo prokázáno oddálení progrese do EDSS 6 ve skupině nemocných s vyšší kumulativní dávkou tohoto přípravku průměrně o šest let oproti nižší kumulativní dávce.

Co říkají nepřímá srovnání registračních studií

Při srovnání výsledků registračních, randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií III. fáze vidíme, že IFN beta-1a podávaný s.c. v dávce 44 mikro g 3x týdně již od počátku onemocnění prokazatelně pozitivně ovlivnil všechny sledované cílové ukazatele účinnosti, tedy snížil četnost atak, oddálil druhou ataku, zpomalil progresi EDSS, snížil aktivitu a rozsah poškození na MRI a oddálil přechod do sekundárně progresivní fáze. Nedávná registrační studie REFLEX dále prokázala, že IFN beta-1a 44 mikro g podávaný s.c. 3x týdně snižuje u CIS riziko konverze v RS klinicky i na základě McDonaldových kritérií - a to prokazatelně i u multifokálního CIS, který je spojován s horší prognózou.
"Léčba 1. linie významně ovlivňuje dlouhodobou prognózu nemocných, DMD 1. linie ale z krátkodobého i dlouhodobého pohledu nevykazují stejnou účinnost. Potvrzují to nepřímá srovnání registračních studií a přímé srovnávací studie III. fáze EVIDENCE a INCOMIN, kde bylo dosaženo lepších výsledků při léčbě IFN beta ve vysoké dávce s vyšší frekvencí podávání než nízkou dávkou 1x týdně. Vliv na progresi postižení nebyl prokázán u všech současných DMD 1. linie - přípravek Copaxone je podle svého SPC indikován ke snížení četnosti relapsů, avšak není známo, že by ovlivňoval trvání nebo závažnost relapsů a nemá zásadní vliv ani na progresi postižení," uvádí H. Přikrylová Vranová a uzavírá s tím, že v 1. linii DMD léčby lze očekávat nejpříznivější dlouhodobou prognózu při podávání IFN beta, a to pokud je zahájeno včas, v dostatečně vysoké dávce a s dostatečnou frekvencí. Dlouhodobý bezpečnostní profil IFN beta-1a je dobře známý a je důležitým předpokladem dobré compliance pacienta, která je opět základní podmínkou účinnosti léčby.

Klíčová slova: